A trama de Dead Space, que aliás foi complementada por histórias em quadrinhos e outros produtos relacionados, se passa em futuro distante, quando a Terra exauriu seus recursos naturais e a humanidade se viu forçada a explorar outros planetas em busca de minerais. A maior nave de mineração disponível é a USG Ishimura, que consegue destruir planetas inteiros durante seu processo de prospecção. Mas algum problema acontece à bordo e as comunicações com o resto da frota são cortados, acionando uma equipe de reparos que logo parte ao encontro da nave.
O jogador toma o papel do engenheiro Isaac Clarke (em uma referência nada sutil aos escritores Isaac Asimov e Arthur C. Clarke), integrante da nave de reparos Kellion, designada para restabelecer a funcionalidade da Ishimura. Mas para Clarke a missão também tem cunho pessoal, uma vez que sua amada, Nicole Brennan, faz parte da tripulação da mineradora.
Claro que, ao chegar ao seu destino, Clarke descobre que o problema não é de simples solução. Aparentemente toda a tripulação foi dizimada, talvez por algum tipo de infecção desconhecida, e parte em busca de maiores detalhes enquanto enfrenta algumas criaturas nojentas e deformadas. Como bom mocinho, ele ainda acredita que Nicole está viva em algum ponto da nave e acrescenta isto à sua lista de mistérios a desvendar, assim como um meio de escapar dali inteiro.
